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调脂药物评价

中国成人血脂异常防治指南(修订版)(简称血脂指南)开门见山地指出,中国人群的血脂水平逐步升高,成人血脂异常总体患病率高达40.40%,重修指南客观需要,目标清晰,即提高中国人群血脂异常管理水平,减少动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的恶性增加。可见,切实理解血脂管理的基本内容及主要策略尤为重要。

药物治疗为血脂异常管理的最基本、最常用和最有效的手段,其评价要素包括调脂的有效性,服用的安全性和是否能够减少未来心血管事件(CVE)的发生。本文仅就血脂指南的药物治疗部分的更新要点作一简述。

首先,血脂指南重新陈述了目前中国市场上主要可供选择的调脂类药物种类,作用与各自的特性。通常以其对血液中那种血脂成分具有调节优势,将其分为以降低胆固醇为主的药物和以降甘油三酯(TG)为主的药物,前者的主要作用机制是抑制肝细胞内胆固醇的合成,加速LDL分解代谢,或减少肠道内胆固醇的吸收,包括他汀类(包括血脂康)、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考、胆酸螯合剂及其他降脂药(脂必泰、多廿烷醇)等;而降TG为主的药物虽其作用机制各异,但最终治疗结果均以TG显著下降为特征,常用的有贝特类、烟酸类和高纯度鱼油制剂。

以降低胆固醇为主的调脂药物

如何借助调脂药物更好地实现中国人群血脂异常的科学管理是血脂指南药物治疗部分的重心。业已证实,他汀类药物的问世是人类ASCVD防治史上具有里程碑式意义的重大事件,因其具有安全性与有效性兼顾的明显优势,已成为血脂异常药物治疗的基石。事实上,他汀人类药物在机制、疗效和不良反应等方面十分相似,但在真实世界他汀的临床应用,尤其是中国人群使用策略的各种争议从未消停过。血脂指南进行了一定程度的"正声和纠偏"。在使用剂量上,有研究提示,中国成人虽然血脂异常的患病率很高,但其血脂异常特点为平均总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平较西方人群低,中等剂量的他汀可使约70%的人群LDL-C达标,且中国人群高(大)剂量他汀耐受性差及高TG血症现象突出等。据此,血脂指南首先主张LDL-C达标为中国人群血脂异常药物干预的基本要求,尤其是ASCVD患者;建议他汀类药物在中国血脂异常人群中早期、合理及长期应用,推荐中等剂量的他汀为中国人群的常用剂量,如他汀类药物不能达标或不能耐受,应选择调脂药物的联合应用(他汀+胆固醇吸收抑制剂),提倡个体化医疗,对于如杂合子的家族性高胆固醇血症患者等特殊人群的血脂异常,不反对高剂量(强度)他汀的使用。特别应该指出的是,有关他汀药物的多效性问题。现有研究证实,他汀治疗产生的临床获益来自LDL-C降低效应,其抗炎症等多效性作用虽在诸多研究中证实的确存在,但该作用的临床获益尚未被肯定。至于对冠心病接受介入治疗患者的围术期采用他汀短期强化治疗的心血管获益问题,血脂指南基于中国的临床研究证据不足而未予推荐。

他汀类药物的剂量选择尚存在一些特殊问题或关键点。业已证实,同种他汀不同剂量应用时,降胆固醇幅度虽有差异,但任何一种他汀剂量倍增时,LDL-C进一步降低幅度仅约6%,即所谓的"他汀疗效6%原则"。此点虽已为医生们所熟知,但在真实世界的临床工作中,药物治疗的剂量选择时必须考虑。在中国市场处方的多数他汀类药物,剂量增加1倍,价格随之翻番,而降LDL-C的效果仅约6%,导致费效比下降。再则,尽管绝大多数中国人群对他汀的耐受性较好,仅极少数可能完全不能耐受,但应强调不良反应或不耐受的现象与他汀类剂药物的治疗剂量正相关。笔者在临床实际工作中发现,即或接受常规剂量他汀治疗的患者中,虽无肝功能异常和肌损害的实验室证据,但表现为乏力和全身不适者并不少见。值得指出的是,如同他汀药物的疗效一样,他汀类药物的不良反应的发生类型和程度可能有所差别,但基本效应是相同的,即所谓的药物类效应。如果应用他汀后发生不良反应,可采用换用另一种他汀、减少剂量、隔日服用或换用非他汀类降脂药等方法处理。

前已述及,血脂指南建议中等强度的他汀为中国人群血脂异常药物干预的主要策略,他汀不能耐受或不能达标或严重混合型高脂血症者,可考虑联合其他调脂药物联合管理。常见的联合模式是他汀类药物加胆固醇吸收抑制剂依折麦布,后者的作用机制是通过抑制肠和肝细胞小管膜顶的固醇转运体NPC1L1跨膜蛋白从而减少肠道内胆固醇的吸收。既往研究提示,依折麦布与不同种类的他汀联合联合应用,均可获得一个额外的18%~20%的LDL-C水平下降,可明显改善单用他汀的达标率,同时减少不良反应。

血脂指南另一重要的更新是设定了与国外指南不同的他汀类药物的强度分布,将LDL-C降幅在25%~50%的不同种类的他汀定义为中强度他汀,其指导思想是科学层面上积极寻求中国新指南的创新与体现中国特色。而如此设定的理由是大量研究已表明,与安慰剂相比,LDL-C降低15%即可见心血管事件的明显获益,25%~50%则在此基础上按"他汀疗效6%原则"大约增加2个"阶梯"以上;同时,所谓将LDL-C降幅在30%~50%的他汀剂量定为中强度他汀也系人为制定,并无特别的科学依据;此外,既往多数中强度他汀的随机对照研究(如阿托伐他汀10mg/d,洛伐他汀40mg/d及普伐他汀40mg/d)也达不到30%LDL-C降幅,而被国外指南列入中强度他汀,25%可能更科学和贴切。最后基于国产天然调脂药血脂康常规剂量的LDL-C降幅证据(0.6g、2次/d,LDL-C降幅25%)和中国极高危人群(冠心病合并心肌梗死)前瞻性大样本随机对照研究结果,血脂指南将其列入中强度他汀的范畴,即合乎以证据为基础的科学精神,又体现了中国医学成果与特色。

血脂指南尚列举了临床上以降低胆固醇为主的其他调脂药物,包括胆固醇吸收抑制剂依折麦布、普罗布考、胆酸螯合剂(BAS)及其他降脂药(脂必泰、多廿烷醇)等。依折麦布是另一种肠道活性药物。它作用于小肠绒毛的刷状缘,选择性阻滞胆固醇吸收的重要中介NPC1L1受体,从而抑制胆固醇的吸收。与他汀类和BAS相似,依折麦布通过降低肝细胞内的胆固醇,引起肝脏LDL受体上调,从而降低血浆胆固醇水平。依折麦布及其活性代谢产物经过较强的肠肝循环,使体循环的暴露减少。事实上,依折麦布的临床意义具有如下优势:(1)不影响他汀类、贝特类、华法林和其他一些药物的代谢;(2)依折麦布单独应用,可以降低LDL-C和非-HDL-C大约20%,当与1种他汀类合用时,可以降低15%~20%;(3)依折麦布是一类耐受良好的药物,当与他汀类合用时并不增加患者肌病的危险性。普罗布考的调脂作用机制尚不清楚,但临床使用的历史不短,主要适用于高胆固醇血症,尤其是纯合子家族性高胆固醇血症及黄色瘤患者,有减轻皮肤黄色瘤的作用。近年来,有关普罗布考的调脂与抗动脉粥样硬化的相关研究有增加趋势,笔者推测与他汀时代的"心血管残余风险"的后续探索有关。胆酸螯合剂及其他降脂药(脂必泰、多廿烷醇)等。新指南虽有所提及,但前者临床无相应上市药物;后二者则缺乏大规模临床随机对照研究证据,本文不作展开性评价。

以降TG为主的调脂药物

有关TG是否与ASCVD的发生与发展有关临床上争论了多年。虽然至今的证据提示其作用尚不如LDL-C那么重要。但新近的基因突变研究GWAS分析,孟德尔及人群荟萃观察似乎更支持血TG水平与ASCVD的发生存在一定的因果关系。笔者推测未来有关TG的临床研究与药物研发有可能出现一个新的高潮。

血脂指南指出,临床上现有主要降低TG的药物包括贝特类、烟酸类和高纯度鱼油制剂。贝特类药物具有以下特点:(1)是过氧化物酶增殖体活化受体α(PPAR-α)的激活剂,能够上调脂蛋白脂肪酶的基因表达,同时下调脂蛋白脂肪酶抑制剂ApoC3的基因表达;(2)在降低TG的同时,还能通过增加ApoA1和ApoA2的产生从而提高HDL-C大约10%;(3)LDL-C可能升高也可能降低,取决于贝特药物的种类和血脂异常的类型;(4)临床试验结果荟萃分析提示贝特类药物能使高TG伴低HDL-C人群心血管事件危险降低10%左右;(5)贝特类药物的主要安全性考虑是肌病的发生,单独应用贝特类肌病发生率是单独应用他汀类的5倍;(6)贝特类导致LDL-C和HDL-C下降之间的关系,以及心血管风险的下降程度,存在着异质性;(7)贝特类通过激活过氧化物酶临床上联合模式包括他汀与降TG为主的贝特或n-3脂肪酸,他汀与增加胆固醇清除的PCSK9抑制剂(国内尚未上市)等。对于家族性高胆固醇血症患者,有专家共识建议他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂组成3种不同机制调脂药物的联合应用。那么,哪些患者需要对其TG水平进行干预?笔者理解,上述篇章已有介绍。

值得指出的是,除了对胆固醇进行积极干预外,其他血脂异常是否也需要进行处理,尚缺乏相关临床试验证据。为防控ASCVD风险,虽然降低LDL-C水平仍为主要目标,但应特别强调非-HDL-C需达到基本目标值。经他汀治疗后,非-HDL-C仍不能到达标者,可采用他汀联合贝特类或高纯度鱼油制剂。早期临床试验结果荟萃分析发现,烟酸无论是单用还是和其他调脂药物合用均可改善心血管预后,而在他汀广泛应用的临床背景下完成的烟酸临床研究,则提示无心血管保护作用。因此,欧美多国已将烟酸类药物退出调脂药物市场,中国人群的研究值得期待。

综上所述,中国人群血脂异常调脂药物治疗的基本原则包括:(1)管理的首要靶点是LDL-C,目标值1.8mmol/L;(2)管理模式上以生活习惯改变或治疗为基础,仍不理想时启动调脂药物治疗;(3)他汀类药物安全有效,尤其是减少MACE证据充分,选择他汀类药物治疗并坚持长期服用较所谓"强化(大剂量)治疗"更为重要;(4)推荐中等强度的他汀为中国血脂异常人群的常规选择,同时还要考虑价效比;(5)高危人群力求达标,必要时采用调脂药物联合策略,治疗过程中,结合患者的个体情况发挥精准医疗(个体化)的优势。

本文来源:中华心血管病杂志,,45(02):93-95.

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