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讨论肝素在急性胰腺炎中的作用

在急性胰腺炎的治疗中,很多临床大夫强调“六素”的重要性,分别是生长抑素、抗生素、糖皮质激素、胰岛素、维生素和肝素。但是检索了一下指南,肝素在急性胰腺炎中的地位并没有着重强调。基于此,我们带着疑问,检索了肝素在急性胰腺炎中的相关文献,和大家一起讨论一下。

首先我们先看看各个指南中对肝素的描述:

1.中国急性胰腺炎诊治指南(.上海)

中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组

观点:弥散性血管内凝血时可使用肝素。

2.中国急诊急性胰腺炎临床实践指南()

中国医师协会急诊医师分会

观点:高脂血症性急性胰腺炎,需要在短时间内将甘油三酯降至5.65mmol/L以下,措施包括:低分子肝素U每12h皮下注射,增加脂蛋白酶的活性,加速乳糜微粒的降解。

3.急性胰腺炎诊治指南()

中华医学会外科学分会胰腺外科学组

观点:高脂血症性急性胰腺炎,治疗上可以采用小剂量低分子肝素和胰岛素,或血脂吸附和血浆置换快速降脂。

4.重症急性胰腺炎中西医结合诊治指南(.天津)

中国中西医结合学会普通外科专业委员会

高血脂性SAP的处理原则:持续静脉输注小剂量肝素和或胰岛素,能刺激脂蛋白酶的活性,加速乳糜微粒降解,能有效地降低TG水平。

5.中国急性胰腺炎多学科(MDT)诊治共识意见(草案)

中国医师协会胰腺病学专业委员会

观点:高脂血症性胰腺炎:对于重度高脂血症可用低分子肝素IU每日1次或每12h皮下注射1次,增加脂蛋白酶活性,加速乳糜微粒降解。

6.AmericanCollegeofGastroenterologyGuidelines:ManagementofAcutePancreatitis

观点:未提及肝素

7.InternationalAssociationofPancreatology/AmericanPancreaticAssociationevidence-basedguidelinesforthemanagementofacutepancreatitis

观点:未提及肝素

8.Japaneseguidelinesforthemanagementofacutepancreatitis:JapaneseGuidelines

JapaneseSocietyofHepato-Biliary-PancreaticSurgery

观点:未提及肝素

9.Clinicalpracticeguideline:managementofacutepancreatitisCanada

观点:未提及肝素

由此可见,国内指南推荐在高脂血症性急性胰腺炎的时候使用肝素,国外指南均未提及,那么肝素在胰腺炎中的作用机制都有哪些?

1、肝素可以改善胰腺微循环

大量研究表明,胰腺微循环障碍既是急性胰腺炎的始动因素,又是引起胰腺出血坏死的促变因素,作为一种持续性损害机制贯穿于急性胰腺炎的整个进程。急性胰腺炎早期单核巨噬细胞系统、粒细胞系统被激活,释放出大量的细胞因子,导致内皮细胞损伤和血液高凝状态。同时,在急性胰腺炎早期也出现胰腺微血管的痉挛损伤,引起胰腺组织缺血和局部微循环瘀滞。此外,由于患者呕吐和大量的炎性渗出,导致循环血量减少,血液粘稠度增加。这些条件均容易在胰腺形成微血栓,加重胰腺缺血,可使病情由轻症急性胰腺炎向重症急性胰腺炎发展。

低分子肝素可以通过抑制胰腺炎症时血管内微血栓形成,改善胰腺微循环状态,从而产生治疗作用,早期干预较晚期干预效果更好。

2、肝素可以抑制重症胰腺炎时炎症反应

重症急性胰腺炎时巨噬细胞、白细胞、内皮细胞等被过度激活,引起多种炎性因子释放入血并发生瀑布样级联反应,从而引起重症胰腺炎的炎症扩散,导致全身炎症反应综合征、多器官功能障碍甚至死亡。

除抗凝作用外,肝素还能参与到炎症反应的过程中。肝素-抗凝血酶III复合物可以明显抑制胰蛋白酶和糜蛋白酶的活性。肝素可以抑制糜蛋白酶原转化为糜蛋白酶的过程,并且通过与胰蛋白酶结合,修饰其空间结构,使其失去蛋白水解活性。肝素还可以抑制血小板和白细胞在上皮细胞上的粘附,减少白细胞聚集,抑制炎症反应。此外,肝素还可以通过抑制NF-κB通路而减少促炎因子的释放。研究表明肝素可以降低淀粉酶、TNF-α和内皮素-1的水平,并且对胰腺形态学改变和血流均有积极作用。

3、肝素可以降低甘油三酯

高脂血症引发急性胰腺炎的机制包括:①甘油三酯分解产物对腺泡细胞的直接损伤:胰毛细管内高浓度的游离脂肪酸对毛细血管内皮细胞和胰腺腺泡细胞具有直接毒性。②胰蛋白酶原激活加速:高甘油三酯血症时,胰腺组织内游离脂肪酸增多,腺泡细胞内pH下降,使溶酶体水解酶组织蛋白酶β活性增强,胰蛋白酶原激活加速。③胰腺微循环障碍:高T甘油三酯血症可使血黏稠度增高,形成微血栓,进一步加重腺泡的炎症、水肿和坏死。

在血脂的代谢过程中,脂蛋白酶发挥极其重要的作用,通过水解血中乳糜微粒和极低密度脂蛋白的三酰甘油,使之转化为甘油和游离脂肪酸,发挥降血脂作用。脂蛋白酶以同源二聚体的形式存在,通过静电引力与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结合,肝素可以促进此结合形式的脂蛋白酶释放入血,进而在肝脏中被摄取和降解。

但是肝素对脂蛋白酶的影响并不是一成不变的。Nasstrom进行了一项实验,纳入了10名健康志愿者,先给予50IU/kg肝素的负荷量,后持续以IU/h的速度泵入,在实验进行的8小时内,分别在15、30、60、、、和分钟检测脂蛋白酶的活性。结果发现给予肝素后脂蛋白酶的活性比基础水平增加了倍以上,在15-30分钟内达到峰值,此后脂蛋白酶的活性迅速下降,进入一个平台期,其活性仅为最高值的15%左右。其中4名受试者在第分钟时再次接受一次25IU/kg的负荷量,脂蛋白酶的活性增加幅度很小,仅为最高值的35%。

出现这种现象的原因可能是肝素引起脂蛋白酶释放增多,但被肝脏摄取和降解的脂蛋白酶也会增多,长期使用肝素可使组织中脂蛋白酶的储备逐渐减少,只能等待合成新的脂蛋白酶。此外,脂蛋白酶活性增加,导致体内甘油三脂分解增多,血浆游离脂防酸水平升高,过多的游离脂肪酸也可能反馈性抑制脂蛋白酶。

低分子肝素对脂蛋白酶活性的激发作用相对要弱,体内脂蛋白酶储备消耗较少,可使游离脂肪酸释放相对减少,改善脂代谢紊乱的效果也更好。

总之,急性胰腺炎时使用肝素有一定的理论依据和研究支持的,低分子肝素的优势更为明显,国外指南没有纳入的原因可能是认为证据还不充分,尚需要更多的研究支持。在文献复习的过程中,我们可能还存在没有注意到的地方,希望大家一起讨论,指出不足。

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