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儿童非酒精性脂肪性肝病临床进展

自从年12月美国国家健康研究大会正式认可非酒精性脂肪肝炎(NASH)的重要地位,关于儿童非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的知识不断增多。进展最快的领域是对疾病的认识、诊断及相关合并症的理解程度。将来的挑战围绕着临床管理之一中心,本文回顾与重要临床问题相关的最新进展。

一、儿童NAFLD与肝脏生化指标

(一)血清谷丙转氨酶(ALT)正常上限是什么?

ALT是评估NAFLD最常用的检查项目,但各个实验室儿童ALT正常上限(ULN)切割值大有不同。美国SAFETY研究利用全国健康及营养调查数据来制定ALT具有生物学基础的ULN。体重指数(BMI)、血糖、血脂等正常,无感染且未用肝毒性药物的儿童ALT第95个百分位点分别为男性26U/L,女性22U/L。Park等也利用韩国健康及营养调查数据分析肝病风险低的青少年人群ALT值的ULN。男女性ALT第97.5百分点分别为33U/L和25U/L。加拿大CALIPER研究确定肝功能指标正常范围在不同性别及不同年龄阶段均有变化。1~12岁男性女性ALT正常上限均为25U/L;13~18岁男性24U/L,女性22U/L;总之,上述研究已经确定儿童ALT正常上限约为25U/L,但可根据年龄及性别不同小幅度波动。

(二)用ALT监测NAFLD的准确性怎样?

美国SAFETY研究利用具有生物学基础的ALT正常上限与核磁共振(MRI)确诊的脂肪肝具有相关性,男童ALT升高敏感性和特异性分别为80%及79%,女童为92%及85%。上述研究同时验证一级医疗机构利用儿科指南筛查后发现的可疑NAFLD儿童ALT敏感性及特异性;年龄≥10岁的超重和肥胖儿童ALT≥80U/L是诊断NAFLD敏感性57%,特异性71%。相比之下,利用具有生物学基础的ALT正常上限2倍或以上(男童≥50U/L,女童≥44U/L)诊断NAFLD敏感性88%,特异性26%。Molleston等分析纳入NASH-CRN研究的例NAFLD儿童,3.5%ALT水平正常(男童<26U/L,女性<23U/L),15.3%ALT水平轻度升高(男童26~50U/L,女性<23~44U/L)。

二、儿童肝脏影像学检查在管理NAFLD中起到什么样的作用?

(一)管理儿童NAFLD时B超检查有何作用?

肝细胞内存在的脂肪滴引起超声波的分散及减弱,故肝脏B超检查可以提示脂肪肝,但目前超声技术尚无法直接定量检测肝脏脂肪含量。共有名儿童通过超声检查提示有脂肪肝并通过组织病理学或核磁共振显像(MRI)肝脏信号脂肪分数(SFF)评估脂肪肝分级,B超发现脂肪肝的平均阳性预测值为47%~62%。另有研究提示B超对脂肪肝严重程度分级的准确率为32%。以上循证医学证据表明,B超尚达不到脂肪肝的临床诊断、分级及监测等要求,更不能将其作为结果指标来进行科研。然而,有研究者正在研发新的超声技术,有望在不久的将来成功应用于评估NAFLD儿童。

(二)MRI能否用于NAFLD患儿的随访观察?

越来越多的学者利用核磁共振(MR)技术测量肝脏脂肪含量,多数研究利用SFF,既来自脂肪的肝脏MR信号比例。因脂肪信号受多种因素影响,SFF可能无法准确反应脂肪含量。最新研究利用质子密度脂肪分数(PDFF),此方法计算出通过主要影响因素纠正后的SFF值,更准确的反应肝脏实际脂肪含量。MRIRosettaStone研究证实了PDFF与组织学脂肪肝分级具有紧密的相关性,而性别及纤维化分级影响此相关性。此外,PDFF尚无可用于诊断儿童NAFLD的切割值,故MRI目前只能用于临床研究,应用到NAFLD儿童诊治工作之前需要等待进一步研究成果。

三、NAFLD患儿的肝脏病理

(一)肝活检对NAFLD儿童来说是个安全的检查么?

美国肝病协会(AASLD)关于肝活检的立场书指出肝活检后出现具有临床意义的出血可能性为1/~1/。文献报道的多例通过肝活检证实的NAFLD儿童中无一例出现穿刺操作相关的严重并发症,但多数研究未重点研究不良反应。Harwood等通过回顾性研究证实了肥胖儿童肝活检出现并发症的比例并不高于体重正常的儿童。一篇前瞻性研究随访名疑似NAFLD儿童门诊经皮肝穿刺儿童,均未出现严重不良反应。穿刺后3%儿童出现轻度疼痛或恶心,回家后另外3%儿童出现轻微自限性不适症状。

(二)肝活检在诊断NAFLD儿童中的作用是什么?

AASLD关于NAFLD的临床指南中声明“疑似NAFLD的儿童如诊断不明确、存在多种诊断的可能性或用潜在肝毒性药物治疗前均应进行肝脏活检。NASH药物治疗前需要肝活检确诊”。指南中未明确指出如何在不活检的情况下进行诊断,而ALT升高不足以确诊。脂肪肝指数(FattyLiverIndex)已被证实不能在儿童人群中应用。肝脏超声无法准确判定儿童脂肪肝,MRI脂肪分数也无明确切割值来区分NAFLD儿童和正常儿童。近期一项研究评估了肝活检的价值,例疑似NAFLD的肥胖或超重儿童经过一级医疗结构的筛查后被儿童胃肠病专科医生全面评估。经过综合组织学,临床及实验室检查特点后55%被确诊为NAFLD,而24%肝活检的儿童存在17种非NAFLD肝脏疾病。此外,研究人群药物治疗存在近中具有潜在肝毒性的药物。这些药物常规应用在皮肤科、感染科、神经科、肿瘤科及风湿科。临床上面临的挑战是哪些人群需要什么样的检查,药物肝毒性越大,疾病严重程度越高,明确诊断并分级肝损的必要性也越强。

学者虽然争论肝活检在NAFLD及NASH诊断中的作用,其他诊断措施在准确性及临床应用方面均未能替代肝活检。儿科医生可以选择不进行活检,但只能怀疑NAFLD而不能确诊。如果肝活检前确诊可能导致部分儿童被错误分类,作者已经观察到重要诊断的延误(比如,自身免疫性肝炎),需要在个人层次权衡肝脏活检利弊。

(三)儿童NAFLD中怎样评估肝脏组织学改变?

组织学检查是发现脂肪肝炎并对肝纤维化程度进行分级最敏感的方法,判断预后时起到重要的作用。此外组织学指标可在细胞层面提供重要信息的同时帮助精确诊断。儿童NAFLD是异质性疾病,至少可分为3种:(1)脂肪变性,其他病变轻微;(2)门静脉受累为主;(3)具有典型的成人NASH特征;与成人3区病变为主的特点相比,儿童更倾向于出现1区脂肪变性、炎症及纤维化,而且脂肪变性程度更为严重。目前尚不清楚儿童不同的病理特点是否为亚表型变异或是完全不同的疾病过程。

脂肪肝炎的诊断需要有不同组织病理学病变的组合,儿童NAFLD肝脏损害特点与成人不同,导致儿童脂肪肝炎的诊断标准存在一定的争议。需要有经验的病理医生分析所有病理特点后进行诊断。已有临床科研制定出的评分系统,但尚不能用于NASH临床诊断。需要制定专家共识来定义何为儿童脂肪肝炎,哪些特征与疾病进展、肝硬化、肝脏相关的疾病负担及死亡率相关。

四、相关疾病

(一)NAFLD及肥胖症有什么样的关系?

肥胖症是儿童NAFLD明确的高危因素,然而肥胖症与NAFLD不能相互替代,因大部分肥胖儿童无NAFLD。SCALE研究发现仅1/3肥胖儿童存在NAFLD,许多严重肥胖的儿童没有发现NAFLD。TeenLABS研究评估通过减重手术治疗的名严重肥胖少年(平均BMI为50.5kg/m2),术前37%疑有NAFLD。例减重患者术中进行肝脏活检,87例(59%活检病例,36%手术病例)确诊为NAFLD。从不同的有利角度分析,绝大多数NAFLD儿童是肥胖症患者,而SCALE研究中60%NAFLD儿童是肥胖者,儿童肝病中心报道的数据显示70%~90%NAFLD患儿合并有肥胖症。然而肥胖症的严重程度因不同地区及中心而异,欧洲及亚洲人群中儿童NAFLD平均BMI为25~27kg/m2,而北美报道提示30~32kg/m2。故世界各地儿童NAFLD危险因素及严重程度可能有所不同。比如,欧洲、亚洲及美国NAFLD儿童发现严重肝纤维化的比例分别为5%~10%、8%10%及8%~20%。然而,TeenLABS研究发现仅有1%的NAFLD少年存在严重肝纤维化。

(二)儿童NAFLD会不会引起心血管疾病?

NAFLD与一些严重的疾病相关,而且不能单纯用肥胖症来解释其发病机制。成人NAFLD患者冠心病、充血性心力衰竭、房颤等疾病发病率增加,而且心血管死亡概率偏高3,4】。在儿童期,心血管疾病和NAFLD的关系也是存在的。一项名超重儿童的病例对照研究表明NAFLD与代谢综合征相关,而且此关系独立于BMI。NAFLD儿童血糖、胰岛素、甘油三酯及高密度脂蛋白胆固醇异常的发生率高于年龄、性别及BMI相匹配的超重儿童。总之,NAFLD儿童约50%合并有血脂异常。此外,肝脏脂肪变性的儿童中密度较小的低密度脂蛋白颗粒水平偏高,而这些颗粒促进血管内皮功能异常并导致高凝状态。

儿童NAFLD同样与高血压有关,包括例NAFLD儿童的研究中高血压患病率为36%。合并高血压的NAFLD儿童肝脏脂肪变性程度高于血压正常的NAFLD患儿。随访1年后合并NAFLD女童与男童比较出现持续性高血压的概率升高2倍。

无论肥胖轻重度,儿童期肝脏脂肪变性均会显著增加心功能不全的发病率。Sert等报道B超发现肝脏质地异常并ALT>40U/L的肥胖青少年较肝脏质地正常并ALT<40U/L者相比左心室质量偏大且心收缩功能受影响。同样,Alp等通过例肥胖儿童的研究证明肝脏B超质地异常者较回声正常者比心脏收缩及舒张功能更容易受影响。Singh等报道SFF升高的肥胖青少年与SFF正常者比较心脏收缩及舒张功能(早期舒张性)均有下降。最后,Pacifico等报道合并NASH的肥胖儿童与合并NAFLD的肥胖儿童相比左心室收缩及舒张功能更加严重受损,而不合并NASH或NAFLD的肥胖儿童左心室舒张及收缩功能正常。显而易见,NAFLD及其严重程度与心血管结构及功能密切相关。

(三)儿童阻塞性睡眠呼吸暂停是否间接或直接与NAFLD相关?

儿童阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)可能与NAFLD相关,肥胖可以是介导因素但也可以不是。至今两项研究对90例NAFLD儿童进行多导睡眠描记检查,NAFLD儿童中OSA患病率为60%。此外,OSA与NASH诊断及肝纤维化严重程度相关。儿童肝病应与儿童睡眠专科医生合作制定对策,指导儿童NAFLD患儿进行多导睡眠描记检查并了解适当治疗OSA是否减轻NAFLD。

(四)NAFLD儿童生活质量怎样?

生活质量(QOL)是衡量疾病对个人整体生活影响的主观指标,也是完整理解疾病负担所需要的重要因素。NAFLD儿童较正常儿童相比生活质量下降,躯体健康及心理健康均受影响。Kistler等报道39%NAFLD儿童QOL受到影响。QOL下降的常见表现有4种,包括乏力、注意力不集中、伤心及恶心。病例队列研究表明NAFLD儿童较无NAFLD的肥胖儿童相比有更强烈的负面情绪及更多的焦虑症状。

五、儿童NAFLD的治疗

(一)儿童NAFLD治疗措施是什么?

儿童NAFLD治疗是空白区,目前为止尚无被证明有效及安全的治疗措施。另外,关于什么是治疗效果也没有普遍被接受的定义。

(二)什么样的治疗可以改善NAFLD儿童ALT水平?

ALT是临床研究最多的结局变量,但根据包括TONIC研究的多数临床试验报道证明维生素E及二甲双胍均不能改善NAFLD儿童ALT水平。关于二十二碳六烯酸、熊去氧胆酸、益生菌及低果糖饮食等治疗措施的试点研究均未见显著疗效。尚无通过临床验证能降低ALT水平的药物,但初步研究表明半胱胺酸、鼠李糖乳杆菌GG、低脂或低糖饮食及减肥均可能有效。虽然已有报道改变生活方式的干预措施可以降低ALT,但由多数研究设计及方法有诊断标准不明确、基线ALT水平偏低、干预模式复杂且没有健康对照等局限性。目前尚无法证明具体什么样的饮食、什么样的锻炼或减肥到什么程度才能降低血清ALT水平。

(三)什么样的治疗措施可以改善组织学病变?

目前研究没有提示任何药物或保健品能够改善NAFLD患儿脂肪肝,相比之下,有证据表明调整营养、运动或减肥均可能改善脂肪肝。目前为止,治疗不能改善炎症反应(门脉区及肝小叶)或纤维化。TONIC研究表明,无论维生素E或二甲双胍,治疗2年后与安慰剂相比均可显著改善肝细胞气球样变。在维生素E组肝细胞气球样变好转38%,二甲双胍组改善39%,而安慰剂组仅改善17%。为了研发NAFLD儿童有效的治疗措施,需要大样本,设计良好的临床研究。

(四)儿童NAFLD减重手术效果怎样?

因儿童NAFLD常合并严重肥胖症且尚无规范治疗措施,欧洲儿童胃肠病肝病及营养协会于年发布关于青少年减重手术的详细声明,其中包括NAFLD。虽然青少年减重手术后体重得以显著下降,目前暂没有关于严重肥胖的青少年减重与NAFLD的研究数据。NAFLD青少年的减重手术应该在具备多学科团队的中心认真评估NAFLD基线病理学特点后进行,而且应进行长期随访。

六、结论

NAFLD是儿童期最常见的慢性肝病,全国性研究已经提供儿童期ALT水平参考范围,应鼓励临床实验室利用已发表的数据促进儿童检测值的标准化。虽然关于儿童NAFLD及NASH非创伤性血液及影像学指标的研究较多,仍需要在临床工作中进一步验证。可疑NAFLD儿童中肝穿刺是安全的,并已证明为慢性肝脏生化学异常的患儿提供具有临床意义的资料。NAFLD在儿童期及成人早期可能会发展成为肝硬化,并可能需要肝移植。除了肝脏方面的不良结局,儿童NAFLD与高脂血症、高血压及早期心功能不全等相关,且能影响生活质量。目前的治疗措施需要个体化,包括营养、锻炼及精神健康等方面的生活方式优化。儿童NAFLD药物治疗方面的探索仍在进行中。

参考文献

MollestonJP,SchwimmerJB,YatesKP,etal.Histologicalabnormalitiesinchildrenwithnonalcoholicfattyliverdiseaseandnormalormildlyelevatedalanineaminotransferaselevels.JPediatr,,:-.

AwaiHI,NewtonKP,SirlinCB,etal.Evidenceandre







































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