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伴高同型半胱氨酸血症的高血压患者血栓前状

摘要目的

探讨伴高同型半胱氨酸血症的高血压(H型高血压)患者血栓前状态的特点以及高同型半胱氨酸对高血压患者远期血栓事件的影响。

方法

研究纳入年10月至年11医院宝山分院门诊或住院的高血压2级患者例,其中H型高血压患者例即为H型高血压组,单纯型高血压患者例即为单纯型高血压组。检测两组患者血栓前状态的实验室指标,包括纤维蛋白原定量(FIB)、血浆黏度、血栓调节蛋白(TM)、血小板颗粒膜糖蛋白(GMP-)、凝血酶原片段1+2(F1+2)、D-二聚体(D-Dimer)、抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)。多元线性逐步回归分析高同型半胱氨酸与血栓前状态实验室指标的相关性。对所有患者进行长期随访,终点包括动脉血栓事件和静脉血栓事件。采用Cox比例风险模型对可能影响血栓事件的指标进行多因素回归分析,采用Kaplan-Meier生存曲线计算无血栓事件生存率,生存分析采用Log-rank检验。

结果

H型高血压组患者TM、GMP-和F1+2均明显高于单纯型高血压组[分别为(4.8±1.2)μg/L比(4.5±1.0)μg/L(P=0.)、(18.8±3.2)μg/L比(17.1±4.3)μg/L(P=0.)和(1.2±0.4)nmol/L比(1.0±0.6)nmol/L(P=0.)],而AT-Ⅲ则明显低于单纯型高血压组[(95.3±10.4)%比(98.6±10.6)%,P=0.]。两组间FIB、血浆黏度、D-Dimer差异无统计学意义。多元线性逐步回归分析显示血浆同型半胱氨酸水平与年龄、女性、TM呈正相关(分别为β=0.、P=0.04,β=5.、P=0.,β=2.、P=0.),与AT-Ⅲ呈负相关(β=–0.、P=0.)。经远期随访(中位随访时间为85个月),多因素Cox比例风险分析显示高龄、高同型半胱氨酸是高血压患者发生血栓事件的独立危险因素(分别为OR1.、95%CI1.~1.,OR1.、95%CI1.~1.)。Log-rank检验H型高血压组和单纯型高血压组间无血栓事件生存率差异有统计学意义(P=0.)。

结论

H型高血压患者促凝标记物水平增高,而抗凝标记物水平降低。高龄及高同型半胱氨酸是高血压患者发生血栓事件的独立危险因素。

同型半胱氨酸(homocysteine,HCY),是一种含巯基氨基酸,主要来源于饮食摄取的蛋氨酸,是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中重要的中间产物,可直接或间接导致血管内皮细胞损伤,促进血管平滑肌细胞增殖,影响低密度脂蛋白的氧化,增强血小板功能,促进血栓形成。自20世纪60年代美国哈佛大学McCully首次提出高HCY血症可能与动脉粥样硬化有关以来,越来越多的临床和流行病学研究表明高HCY水平与心脑血管疾病、糖尿病、外周血管疾病、神经系统退行性疾病等发病高度相关,HCY是心脑及外周血管疾病的危险因素及预测指标。

目前,心脑血管疾病已成为影响人类健康与生存的首要疾病,其中血栓性疾病的危害性最大,血栓形成过程中尚未栓塞血管前,为血栓前状态(prethromboticstate)。血栓前状态是血管内皮细胞、血小板、凝血、抗凝血和纤溶系统等因素发生变化或血液流变学发生了改变所致的易于形成血栓的一种高凝状态。既往研究发现高血压凝血异常与血栓性心脑血管事件发生、发展密切相关。

HCY水平15.1μmol/L以上者称之为高HCY血症或血浆HCY水平升高。在原发性高血压中,若同时伴有HCY水平升高的血压简称H型高血压[8]。目前关于HCY的研究,以与动脉粥样硬化关系的研究较为深入,当前关于HCY与血栓前状态关系的临床研究较少。

本研究以高血压2级患者为研究对象,测定纤维蛋白原定量(FIB)、血浆黏度、血栓调节蛋白(TM)、血小板颗粒膜糖蛋白(GMP-)、凝血酶原片段1+2(F1+2)、D-二聚体(D-Dimer)、抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)水平,探讨H型高血压与血栓前状态的关系及影响高血压患者远期无血栓事件发生率的危险因素。

资料与方法

1

研究方法

本研究为前瞻性研究。病例来自年10月至年11医院宝山分院门诊或住院的高血压患者。

入选标准:

(1)原发性高血压2级患者[符合9年世界卫生组织(WHO)/国际高血压联盟(ISH)的高血压诊断标准(同中国高血压防治指南[9])],年龄50岁。

(2)无吸烟史。

(3)无冠心病史(所有患者均通过询问病史、心电图检查、颈动脉彩超检查间接除外冠心病)。

(4)无脑梗死及脑出血病史。

(5)无糖尿病史(随机血糖7.8mmol/L和空腹血糖6.1mmol/L)。

(6)无高血脂症(符合中国成人血脂异常防治指南[10])。

(7)肾功能正常。

(8)无外周血管病:颈动脉内膜中层厚度(IMT)0.9mm且无颈动脉斑块。

排除标准:

(1)排除炎症、恶性贫血、恶性肿瘤及长期服用避孕药的患者,排除近2周内服用叶酸、维生素B6、B12的患者。

(2)排除依从性差的患者。

考虑年龄及男性患者均为心脑血管事件的危险因素,故严格选择年龄超过50岁[平均年龄(60.5±7.9)岁],且每组严格分配男女比例1∶1。入选患者查血HCY,根据HCY水平分为高HCY组(HCY15.1μmol/L,H型高血压组)和正常HCY组(HCY≤15.1μmol/L,单纯型高血压组)。

最终研究共入选患者例,其中单纯型高血压组例,H型高血压组例。入选患者平均收缩压(.7±9.5)mmHg(1mmHg=0.kPa),平均舒张压(96.5±7.5)mmHg。入选的患者用药情况包括,单用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)或钙拮抗剂,亦有联合用药,包括ACEI或ARB与钙拮抗剂联合用药,ACEI或ARB与利尿剂联合用药。收集患者病史、家族史,测量身高、体质量、血压、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐、尿素氮和HCY水平。

医院宝山分院伦理委员会的批准(KJ2-02)。所有入选患者均签署知情同意书。

2

标本的采集和检验

(1)HCY的采集和检测:所有患者均于入院次日未服药的情况下采集清晨空腹肘前静脉抗凝血标本,分离血清后,采用酶循环法检测血清中的HCY。试剂盒由上海亚培生物科技有限公司提供,具体操作方法按试剂盒的使用说明。

(2)血栓前状态实验室指标及其检测:检测每位患者的FIB、血浆黏度、TM、GMP-、F1+2、D-Dimer、AT-Ⅲ。在同样条件下进行采血。采血时患者处于平静空腹状态,抽取肘静脉血3.6ml,使用真空采血系统,采集标本严格避免溶血、凝血、血小板激活,避免组织液混入。确保充分抗凝,严格按照1∶9比例抗凝,一个指标的标本分装备份。

标本在15~20℃下离心,放置与–80℃冰箱冷藏,4℃下运送,标本放置时间1个月,医院检验科集中检验,除AT-Ⅲ含量测定采用免疫比浊法外(ACLTOP凝血分析仪,美国BECKMANCOULTER公司),其他指标均采用酶联免疫(ELISA)双抗体夹心法测定(mini-VIDAS30全自动免疫荧光酶标仪,法国生物梅里埃公司)。

3

血栓事件的判定标准

动脉血栓事件包括急性冠心病事件,如急性心肌梗死、冠心病导致死亡,急性脑卒中事件,如脑梗死、短暂性脑缺血发作。通过患者临床表现、医院影像学等检查资料确定。静脉血栓事件为深静脉血栓形成,包括急性肺栓塞及下肢深静脉血栓形成。通过患者临床表现、下肢静脉超声、肺动脉CT血管造影等影像学检查资料确定。

4

远期随访

由心内科专科门诊对入选患者进行门诊随访,每2~8周1次,并登记相关信息。心内科组织的高血压患者教育活动––医院宝山分院高血压俱乐部,每3医院活动1次,内容包括授课、咨询、医患互动,活动中记录入选患者相关信息。因血管性及血栓性疾病住院的入选患者,登记其住院病情信息。

常规对入选患者进行电话随访,每6~12月随访1次。对未能及时门诊就诊和参加高血压俱乐部的患者相应增加电话随诊次数,因科研及病情需要,临时增加电话随访。随访内容包括积极控制血压并记录血压控制情况。通过问诊病史和辅助检查了解有无新发血管性疾病的危险因素,如吸烟、新发糖尿病等。了解有无血栓事件发生(包括动脉血栓及静脉血栓相关事件)。患者生存情况及死亡病因。

5

统计学分析

采用SPSS13.0统计软件进行分析。服从正态分布的计量资料,以±s表示。两组间基线资料(年龄、收缩压、舒张压)的比较采用独立样本t检验。为消除血栓前状态各实验室指标之间的相互影响,通过协方差分析探讨两组间各实验室指标的差异。HCY与血栓前状态各实验室指标的相关性分析采用简单相关、偏相关分析及多元线性逐步回归分析。采用Cox比例风险模型对可能影响血栓事件预后的指标进行多因素回归分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,生存分析采用Log-rank检验。以P0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组患者基线资料及血栓前状态各项实验室指标的检测结果

H型高血压组患者TM、GMP-、F1+2均明显高于单纯型高血压组(P均0.05),而AT-Ⅲ明显低于单纯型高血压组(P0.05)。两组间年龄、收缩压、舒张压及其他血栓前状态实验室指标之间差异无统计学意义。

2.HCY与血栓前状态各项实验室指标的相关分析结果

HCY与TM呈正相关,与AT-Ⅲ呈负相关,与GMP-、F1+2、D-Dimer、FIB、血浆黏度未见相关性。研究结果还显示AT-Ⅲ与TM、GMP-及D-Dimer呈负相关,F1+2与D-Dimer呈正相关。为进一步探讨在控制上述各变量的相互影响后,HCY与血栓前状态各项实验室指标的相关性,进行了偏相关分析。结果显示控制AT-Ⅲ的影响后,HCY与TM仍呈正相关,控制了TM、GMP-和D-Dimer的影响后,HCY与AT-Ⅲ仍呈负相关。

3.HCY与血栓前状态各实验室指标和相关危险因素的多元线性逐步回归分析结果

将HCY作为应变量,性别、年龄、收缩压、舒张压、FIB、血浆黏度、D-Dimer、AT-Ⅲ、TM、GMP-、F1+2作为自变量,作多因素非条件logistic回归分析,逐个选入(前进法),显著变量在α=0.05的水平上,建立多元线性回归模型。多元线性逐步回归分析显示血浆HCY水平与年龄(P=0.04)、女性(P=0.)和TM(P=0.)正相关,与AT-Ⅲ(P=0.)负相关。HCY=1.+0.年龄+5.女性+2.TM–0.AT-Ⅲ。

随访及Cox回归分析结果

共随访8~个月,中位随访时间为85个月。随访期间发现静脉血栓事件16例(肺栓塞9例,下肢深静脉血栓形成7例),动脉血栓事件28例(脑血管事件13例,心血管事件15例),因心脑血管事件相关死亡11例,失访14例(表3)。随访过程中两组共有12例患者新发糖尿病和(或)血压控制不理想,其中H型高血压组新发糖尿病2例,血压控制不理想2例,新发糖尿病合并血压控制不佳2例。

单纯型高血压组新发糖尿病2例,血压控制不理想4例。将例患者纳入Cox比例风险回归模型,单因素分析显示年龄、血浆HCY水平与血栓事件显著相关,而性别、TM、GMP-、F1+2、AT-III、FIB、血浆黏度、D-Dimer、收缩压、舒张压与血栓事件未见统计学相关。Cox多因素回归分析显示,随着年龄增高(OR1.,95%CI1.~1.,P=0.)及HCY水平升高(OR1.,95%CI1.~1.,P0.),高血压患者血栓事件的风险增加(表4)。Kaplan-Meier生存分析显示H型高血压组患者血栓事件明显高于单纯型高血压组(P=0.)(图1)。

讨论

HCY即2氨酸-4巯基丁酸,是一种含硫的氨基酸[11]。高HCY血症与心脑血管疾病、糖尿病、外周血管疾病、神经系统退行性疾病等发病高度相关,为心脑及外周血管疾病的危险因素及预测指标[3,4,5,6]。在过去的10余年,人们认识到轻、中度高HCY血症可能是闭塞性血管疾病或血栓形成的危险因素。

HCY导致闭塞性血管疾病的机制涉及多个环节,目前认为HCY作用于内皮细胞,使其骨架结构发生变化,细胞结构改变使得血管壁表面易于形成血栓。在HCY作用下,内皮细胞分泌蛋白质的功能也发生变化,如内皮细胞分泌血管性血友病因子(vWF)和TM的能力异常升高[12]。HCY可增加血栓烷(TXA2)合成,从而增强血小板的聚集性,还可破坏机体凝血和抗凝之间的平衡,HCY可抑制凝血酶的活性,减弱AT-Ⅲ活性,HCY可降低纤溶系统活力,干扰纤溶酶原激活物(t-PA)与血管内皮的结合。

血栓形成过程中尚未栓塞血管前,即血栓前状态。血栓前状态为血管内皮细胞、血小板、凝血、抗凝血和纤溶系统等所含的相关因子发生变化或血液流变学发生了改变所致的易于形成血栓的一种病理状态。HCY通过引起内皮细胞损伤进一步导致血栓前状态抑或直接对血小板、凝血、抗凝系统及纤溶系统产生作用而引起血栓前状态。通过对血栓前状态的判定及发病机制的了解,进而及时干预,对防止进展为血栓、栓塞状态具有重要临床意义。

本研究所选用的实验室指标涉及了上述几个环节:

本研究所选用的实验室指标涉及了上述几个环节:(1)血管内皮细胞系统:TM是由血管内皮细胞合成、位于血管细胞膜表面的糖蛋白,是凝血活化蛋白(PC)所必需的辅助因子。当血管内皮损伤时,TM从细胞中释放入血,血浆TM水平升高。近年来研究显示,TM可作为血管内皮细胞损伤的新指标。

(2)血小板系统:GMP-是位于血小板α颗粒和内皮细胞WeibeI-Palade小体的一种糖蛋白,以血小板膜P选择素和血浆P选择素两种形式存在,有资料表明,血浆P选择素能更直接地反映血小板的活化程度,是血小板激活的特异性分子,且血浆P选择素检测稳定性高,不受标本制备和抗凝治疗的影响,当血小板激活或内皮受损,血浆P选择素浓度升高,PTS时可增高。(3)凝血系统:凝血酶原激活物作用于凝血酶原,使其肽键Arg-Tbr及Arg-21e同时裂开,从N端释出,前者为F1+2片段,后者为凝血酶,F1+2升高见于血栓前状态和25%~50%的易栓症。(4)抗凝血系统:AT-Ⅲ是血浆中最重要的生理性抗凝物质,占血浆中总抗凝血酶活性的50%~70%,可抑制Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ⅶa、KK等多种凝血因子和凝血酶的活性,其含量测定有助于了解抗凝系统的机能状态,血栓前状态和血栓性疾病时,血液抗凝作用减弱,AT-Ⅲ活性降低。(5)纤溶系统:D-Dimer是纤维蛋白的降解产物之一,凝血系统被激活的同时,纤溶系统也被激活而形成纤溶酶,纤溶酶使交联的纤维蛋白降解而产生D-Dimer。D-Dimer升高是继发性纤溶亢进表现,表明机体凝血和纤溶系统的双重激活,其含量测定可以评价凝血加速和体内纤溶酶活性。此外,血液流变学改变和纤维蛋白原含量增加也有利于血栓形成,血浆流变学检测及纤维蛋白原含量测定常作为PTS诊断的筛选指标。HCY通过不同途径影响止血及血栓的平衡状态。流行病学证据显示凝血系统在心脏血管粥样硬化形成的病理生理中发挥重要作用,心血管事件发生率增加与循环中FIB、D-Dimer、PAI-1相关。血管内皮功能失调是心脑血管疾病及血栓疾病形成的基础,高HCY促使了血管内皮失调。

本研究发现H型高血压患者血浆TM、GMP-、F1+2水平明显高于单纯型高血压组,而AT-Ⅲ明显较低。提示高HCY与血管内皮细胞系统、血小板系统、凝血系统、抗凝血系统均有关。偏相关性分析显示,HCY与TM仍呈正相关,与AT-Ⅲ仍呈负相关。多元线性逐步回归分析进一步确实血浆HCY水平与年龄、女性、TM正相关,与AT-Ⅲ负相关。本研究结果进一步证实HCY与血管内皮功能失调相关。

FIB被认为是心肌梗死及脑梗死的独立危险因素,有研究证实FIB和HCY在血栓形成的病理生理过程中起主要作用。HCY升高不仅是心脑血管事件增加的危险因素,也有研究证实高HCY也是血栓性血管事件发生及相关死亡的高风险因素。有研究证实D-Dimer不仅是心脑血管疾病的独立危险因素,还是深静脉血栓形成、复发及相关死亡的重要生化标志物。

高血压的血栓前状态与靶器官损坏及其程度有关,与颈动脉IMT高度相关。年龄是动脉血栓及静脉血栓性事件的高危因素。本研究入选的患者除外了冠心病、糖尿病、脑梗死、高脂血症、肾功能异常、外周动脉血管疾病及吸烟患者,单纯入选高血压2级患者,从入选基线上即除外了上述疾病对远期无血栓性事件发生率的影响。

Cox多因素回归分析显示,高龄、高HCY是H型高血压患者血栓性事件的独立危险因素,与目前国际上的研究结果一致。本研究未证实FIB和D-Dimer是血栓性事件的相关因素,可能与研究群体不同有关。

本研究入选人数较少,缺乏人群大样本研究证实。研究仅随访有无血栓性事件,没有进一步随访患者是否存在靶器官损害,期间无血样本生化及血栓性前状态实验室指标的随访资料,是本研究的局限所在。

综上所述,本研究显示H型高血压患者促凝标记物TM、GMP-和F1+2水平明显升高,而抗凝标记物AT-Ⅲ水平则明显降低。高龄及高HCY水平是高血压患者发生血栓事件的独立危险因素。

信息来源:中华心血管病杂志









































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