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生物化学与分子生物学第七章第六节

一、血脂是血浆所含脂质的统称

1.血浆脂质包括甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯,以及游离脂肪酸等。磷脂主要有卵磷脂(约70%)、神经鞘磷脂(约20%)及脑磷脂(约10%)。

2.血脂有两种来源,外源性脂质从食物摄取入血,内源性脂质由肝细胞、脂肪细胞及其他组织细胞合成后释放人血。

3.血脂不如血糖恒定受膳食、年龄、性别、职业以及代谢等影响,波动范围较大。

二、血浆脂蛋白是血脂的运输形式及代谢形式

(一)血浆脂蛋白可用电泳法和超速离心法分类

不同脂蛋白所含脂质和蛋白质不一样,其理化性质如密度、颗粒大小、表面电荷、电泳行为,免疫学性质及生理功能均有,据此可将脂蛋白分为不同种类。

1.电泳法按电场中的迁移率对血浆脂蛋白分类

不同脂蛋白的质量和表面电荷不同,在同一电场中移动的快慢不一样。a-脂蛋白泳动最快,相当于a-球蛋白位置;β-脂蛋白相当于β-球蛋白位置;前β-脂蛋白位于β-脂蛋白之前,相当于a2-球蛋白位置;乳糜微粒(CM)不泳动,留在原点(点样处)。

2.超速离心法按密度对血浆脂蛋白分类

(1)不同脂蛋白因含脂质和蛋白质种类和数量不同,密度也不同。将血浆在一定密度盐溶液中超速离心,脂蛋白会因密度不同而漂浮或沉降。乳糜微粒含脂最多,密度最小,易上浮;其余脂蛋白按密度由小到大依次为极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL);分别相当于电泳分类中的CM、前β-脂蛋白、β-脂蛋白及a-脂蛋白。

(2)人血浆还有中密度脂蛋白(IDL)和脂蛋白(a)。IDL是VLDL在血浆中向LDL转化的中间产物,组成及密度介于VLDL及LDL之间。脂蛋白(a)的脂质成分与LDL类似,蛋白质成分中,除含一分子载脂蛋白B外,还含一分子载脂蛋白A,是一类独立脂蛋白,由肝产生,不转化成其他脂蛋白。因蛋白质及脂质含量不同,HDL还可分成亚类,主要有HDL2及HDL3。

(二)血浆脂蛋白是脂质与蛋白质的复合体

1.血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白

迄今已从人血浆脂蛋白分离出20多种载脂蛋白(apo),主要有apoA、B、C、D及E等五大类。载脂蛋白在不同脂蛋白的分布及含量不同,apoB48是CM特征载脂蛋白,LDL几乎只含apoB,HDL主要含apoAI及apoAII。

2.不同脂蛋白具有相似基本结构

(1)大多数载脂蛋白如apoAI、AII、CI、CII、CIII及E等均具双性a-螺旋结构,不带电荷的疏水氨基酸残基构成a-螺旋非极性面,带电荷的亲水氨基酸残基构成a-螺旋极性面。

(2)在脂蛋白表面,非极性面借其非极性疏水氨基酸残基与脂蛋白内核疏水性较强的甘油三酯(TG)及胆固醇酯(CE)以疏水键相连,极性面则朝外,与血浆的水相接触。

(3)磷脂及游离胆固醇具有极性及非极性基团,可以借非极性疏水基团与脂蛋白内核疏水性较强的TG及CE以疏水键相连,极性基团朝外,与血浆的水相接触。

(4)所以,脂蛋白是以TG及CE为内核,载脂蛋白、磷脂及游离胆固醇单分子层覆盖于表面的复合体,保证不溶于水的脂质能在水相的血浆中正常运输。

(5)脂蛋白一般呈球状,CM及VLDL主要以TG为内核,LDL及HDL则主要以CE为内核。

三、不同来源脂蛋白具有不同功能和不同代谢途径

(一)乳糜微粒主要转运外源性甘油三酯及胆固醇

1.乳糜微粒(CM)代谢途径又称外源性脂质转运途径或外源性脂质代谢途径。食物脂肪消化后,小肠黏膜细胞用摄取的中长链脂肪酸再合成甘油三酯(TG),并与合成及吸收的磷脂和胆固醇,加上apoB48、apoAI、apoAII、apoAIV等组装成新生CM,经淋巴道人血,从高密度脂蛋白(HDL)获得apoC及apoE,并将部分apoAI、apoAII、apoAIV转移给HDL,形成成熟CM。

2.apoCII激活骨骼肌、心肌及脂肪等组织毛细血管内皮细胞表面脂蛋白脂肪酶(LPL),使CM中TG及磷脂逐步水解,产生甘油、脂肪酸及溶血磷脂。随着CM内核TG不断被水解,释出大量脂肪酸被心肌、骨骼肌、脂肪组织及肝组织摄取利用,CM颗粒不断变小,表面过多的apoAI、apoAII、apoAIV、apoC、磷脂及胆固醇离开CM颗粒,形成新生HDL。

3.CM最后转变成富含胆固醇酯(CE)、apoB48及apoE的CM残粒,被细胞膜LDL受体相关蛋白(LRP)识别、结合并被肝细胞摄取后彻底降解。

4.apoCII是LPL不可缺少的激活剂,无apoCII时,LPL活性很低;加人apoCII后,LPL活性可增加10~50倍。正常人CM在血浆中代谢迅速,半寿期为5~15分钟,因此正常人空腹12~14小时血浆中不含CM。

(二)极低密度脂蛋白主要转运内源性甘油三酯

1.极低密度脂蛋白(VLDL)是运输内源性TG的主要形式,其血浆代谢产物低密度脂蛋白(LDL)是运输内源性胆固醇的主要形式,VLDL及LDL代谢途径又称内源性脂质转运途径或内源性脂质代谢途径。

2.肝细胞以葡萄糖分解代谢中间产物为原料合成TG,也可利用食物来源的脂肪酸和机体脂肪酸库中的脂肪酸合成TG,再与apoB、E以及磷脂胆固醇等组装成VLDL。此外,小肠黏膜细胞亦可合成少量VLDL。

3.VLDL分泌人血后,从高密度脂蛋白(HDL)获得apoC,其中apoCII激活肝外组织毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶(LPL)。和CM代谢一样,VLDL中TG在LPL作用下,水解释出脂肪酸和甘油供肝外组织利用。同时,VLDL表面的apoC、磷脂及胆固醇向HDL转移,而HDL胆固醇酯又转移到VLDL。该过程不断进行,VLDL中TG不断减少,CE逐渐增加,apoB及E相对增加,颗粒逐渐变小,密度逐渐增加,转变为中密度脂蛋白(IDL)。

4.IDL胆固醇及TG含量大致相等,载脂蛋白则主要是apoB及apoE。肝细胞膜LRP可识别和结合IDL,因此部分IDL被肝细胞摄取、降解。未被肝细胞摄取的IDL,其TG被LPL及肝脂肪酶(HL)进一步水解,表面apoE转移至HDL。这样,IDL中剩下的脂质主要是CE,剩下的载脂蛋白只有apoB,转变为LDL。VLDL在血液中的半寿期为6~12小时。

(三)低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇

1.人体多种组织器官能摄取、降解低密度脂蛋白(LDL),肝是主要器官,约50%的LDL在肝降解。

2.肾上腺皮质、卵巢,睾丸等组织摄取及降解LDL能力亦较强。血浆LDL降解既可通过LDL受体途径完成,也可通过单核吞噬细胞系统完成。正常人血浆LDL,每天约45%被清除,其中2/3经LDL受体途径,1/3经单核-吞噬细胞系统。血浆LDL半寿期为2~4天。

3.当血浆LDL与LDL受体结合后,形成受体配体复合物在细胞膜表面聚集成簇,经内吞作用进人细胞,与溶酶体融合。在溶酶体蛋白水解酶作用下,apoB被水解成氨基酸;胆固醇酯则被胆固醇酯酶水解成游离胆固醇和脂肪酸。

4.游离胆固醇在调节细胞胆固醇代谢上具有重要作用:

①抑制内质网HMG-CoA还原酶,从而抑制细胞自身胆固醇合成;

②从转录水平抑制LDL受体基因表达,抑制受体蛋白合成,减少细胞对LDL进一步摄取;

③激活内质网脂酰-CoA:胆固醇脂酰转移酶(ACAT),将游离胆固醇酯化成胆固醇酯在细胞质贮存。

5.游离胆固醇还有重要生理功能:

①被细胞膜摄取,构成重要的膜成分;

②在肾上腺、卵巢及睾丸等固醇激素合成细胞,可作为类固醇激素合成原料。LDL被该途径摄取、代谢多少,取决于细胞膜上受体多少。肝、肾上腺皮质、性腺等组织LDL受体数目较多,故摄取LDL亦较多。

6.血浆LDL还可被修饰成如氧化修饰LDL,被单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面有清道夫受体(SR),可与修饰LDL结合而清除血浆修饰LDL。

(四)高密度脂蛋白主要逆向转运胆固醇

1.新生高密度脂蛋白(HDL)主要由肝合成,小肠可合成部分。在CM及VLDL代谢过程中,其表面apoAI、apoAII、apoAIV、apoC以及磷脂、胆固醇等脱离亦可形成。

2.HDL可按密度分为HDL1、HDL2及HDL3。HDL仅存在于摄取高胆固醇膳食后血浆,正常人血浆主要含HDL2及HDL3。

3.新生HDL的代谢过程实际上就是胆固醇逆向转运(RCT)过程,它将肝外组织细胞胆固醇,通过血液循环转运到肝,转化为胆汁酸排出,部分胆固醇也可直接随胆汁排入肠腔。

3.RCT第一步是胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等移至HDL。大量研究证明,HDL是细胞胆固醇移出不可缺少的接受体。存在于细胞间液中富含磷脂及apoAI、含较少游离胆固醇(FC)的新生HDL,呈盘状,根据电泳位置将其称为前β1-HDL,能作为FC接受体,促进细胞胆固醇外流。

4.巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等组织细胞膜存在ATP结合盒转运蛋白A1(ABCA1),又称为胆固醇流出调节蛋白(CERP),可介导细胞内胆固醇及磷脂转运至细胞外,在RCT中发挥重要作用。

5.ABCA1有4个结构域,其中2个为跨膜结构域,含由12个疏水模体构成的疏水区,胆固醇可能通过该疏水区从细胞内流出至细胞外;另2个结构域为伸向细胞质的ATP结合部位,能为胆固醇跨膜转运提供能量。

6.RCT第二步是HDL所运载的胆固醇的酯化及胆固醇酯的转运。新生HDL从肝外细胞接受的FC,分布在HDL表面。在血浆卵磷脂:胆固醇脂肪酰基转移酶(LCAT)作用下,HDL表面卵磷脂的2位脂酰基转移至胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯(CE)。CE在生成后即转人HDL内核,表面则可继续接受肝外细胞FC,消耗的卵磷脂也可从肝外细胞补充。该过程反复进行,HDL内核CE不断增加,双脂层盘状HDL逐步膨胀为单脂层球状并最终转变为成熟HDL。

7.LCAT由肝实质细胞合成和分泌,在血浆中发挥作用,HDL表面的apoAI是LCAT激活剂。

8.新生HDL接受FC后,在LCAT作用下将FC酯化成CE。HDL中的apoD是一种转脂蛋白,能将CE由HDL表面转移至内核。随着该过程的不断进行,新生HDL先转变为密度较大、颗粒较小的HDL。

9.血浆胆固醇酯转运蛋白(CETP)能促成HDL和VLDL之间的CE和TG交换,迅速将CE由HDL转移至VLDL,将TG由VLDL转移至HDL。血浆中还存在磷脂转运蛋白(PTP),能促进磷脂由HDL向VLDL转移。

10.HDL在血浆LCAT、apoA、apoD及CETP和PTP共同作用下,将从肝外细胞接受的FC不断酯化,酯化的胆固醇酯约80%转移至VLDL和LDL,20%进入HDL内核。同时,HDL表面的apoE及C转移到VLDL,而TG又由VLDL转移至HDL。由于HDL内核的CE及TG不断增加,使HDL颗粒进一步增大、密度逐步降低,由HDL,转变为密度更小、颗粒更大的HDL2。在高胆固醇膳食后血浆中,HDL2还可大量地进一步转变为HDL1。

11.RCT最后一步在肝进行。机体不能将胆固醇彻底分解,只能在肝转化成胆汁酸排出或直接以FC形式通过胆汁排出。肝细胞膜存在HDL受体、LDL受体及特异的apoE受体。

12.研究表明,血浆CE的90%以上来自HDL,其中约70%在CETP作用下由HDL转移至VLDL,后者再转变成LDL,通过LDL受体途径在肝被清除;20%通过HDL受体在肝被清除;10%由特异的apoE受体在肝被清除。机体通过这种机制,还可将外周组织衰老细胞膜中的胆固醇转运至肝代谢并排出。HDL的血浆半寿期为3~5天。

13.除参与RCT外,HDL还是apoCII贮存库。CM及VLDL进入血液后,需从HDL获得apoCII才能激活LPL,水解其TG。CM及VLDL中TG水解完成后,apoCII又回到HDL。

四、血浆脂蛋白代谢紊乱导致脂蛋白异常血症

(一)不同脂蛋白的异常改变引起不同类型高脂血症

1.血浆脂质水平异常升高,超过正常范围上限称为高脂血症。在目前临床实践中,高脂血症指血浆胆固醇或(和)甘油三酯超过正常范围上限,一般以成人空腹12~14小时血浆甘油三酯超过2.26mmol/L(mg/dl),胆固醇超过6.21mmol/L(mg/dl),儿童胆固醇超过4.14mmol/L(mg/dI)为高脂血症诊断标准。

2.事实上,在高脂血症血浆中,一些脂蛋白脂质含量升高,而另外脂蛋白脂质含量可能降低。因此,有人认为将高脂血症称为脂蛋白异常血症更为合理。

3.脂蛋白异常血症还可分为原发性和继发性两大类。原发性脂蛋白异常血症发病原因不明,已证明有些是遗传性缺陷。继发性脂蛋白异常血症是继发于其他疾病如糖尿病、肾病和甲状腺功能减退等。

(二)血浆脂蛋白代谢相关基因遗传性缺陷引起脂蛋白异常血症

1.现已发现,参与脂蛋白代谢的关键酶如LPL及LCAT,载脂蛋白如apoAI、apoB、apoCI、apoCII和apoE,以及脂蛋白受体如LDL受体等的遗传性缺陷都能导致血浆脂蛋白代谢异常,引起脂蛋白异常血症。

2.LDL受体缺陷是引起家族性高胆固醇血症的重要原因。

LDL受体缺陷是常染色体显性遗传,纯合子携带者细胞膜LDL受体完全缺乏,杂合子携带者LDL受体数目减少一半,其LDL都不能正常代谢,血浆胆固醇分别高达15.6~20.8mmol/L(~mg/dl)及7.8~10.4mmol/L(~mg/dl),携带者在20岁前就发生典型的冠心病症状。

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