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陈涛教授导致高尿酸血症的两种ldquo

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医脉通特约通讯员前方报道,未经允许请勿转载。

导读:在中华医学会第十八次全国内分泌学学术会议上,医院的陈涛教授以“非常见病因导致的高尿酸血症”为主题进行了精彩报告。会上,陈涛教授通过病例分享的形式,分别讲述了导致高尿酸血症的两种非常见病因——家族性青少年高尿酸肾病1型和糖原累积症Ia型的诊断及治疗方法,内容整理如下。

陈涛教授

家族性青少年高尿酸肾病(1型)导致高尿酸血症

病例1:患者女,16岁,大学生。主诉血压升高大于1年,尿酸升高6个月。无痛风发作,既往史、个人史、月经史无特殊。家族史,父母为非近亲结婚,父亲患有痛风、尿毒症、做过肾移植。查体,血压/90mmHg↑,BMI19.6kg/m^2,发育正常,无库欣貌,心肺腹(-),未见痛风石;实验室检查,血尿大便常规正常,血肌酐93umol/L、eGFR78.6↓,血尿酸umol/L↑,24小时尿尿酸2.86mmol/L(2.4-5.9mmol/L),尿酸排泄分数6.7%↓(8%-10%),皮质醇生理波动、儿茶酚胺、RAAS未见特异变化;超声检查,双肾实质回声增强,左肾结石,肾动脉未见狭窄。

追溯病人四代亲属的患病情况,发现每代亲属中均有人确诊高尿酸、痛风、肾功能不全。归纳患者病情特点为:青年女性,体格智力发育正常,既往体健,体型消瘦,伴有高尿酸、高血压、肾损害。通过家族分析,发现患者伴有常染色显性遗传方式的高尿酸特征、肾病家族史。遗传学检查后发现患者尿调节素(UMOD)基因突变。确诊为家族性青少年高尿酸肾病1型(FJHN1)。

FJHN1是什么?

FJHN1是由常染色体显性遗传性的间质性肾病,由编码尿调节素的UMOD基因突变引起,年澳大利亚的一项流行病学调查表明,其发病率约为1.7/百万人口,属于罕见病,但引发的危害十分严重。数据显示,在澳大利亚启用肾脏替代治疗的患者中,每人约有1例肾衰竭的病因与UMOD相关肾病有关。

FJHN1的临床表现

我国的相关文献记录的FJHN1涉及11个家系,共67名患者,其中27例经遗传学确诊,基本上所有患者均伴有高尿酸血症,其中77.1%患者以高尿酸为首发临床表现,中位确诊年龄为26.5岁,其中男性患者更易患痛风和慢性肾脏病(CKD)。如果没有经过有效诊治,绝大多数病人会在50岁以前出现终末期肾病(ESRD)或者死亡。

FJHN1的诊断

临床线索:高尿酸血症和痛风,慢性进展性肾间质损害最终导致ESRD,具有常染色体显性遗传病特征。

FJHN1的辅助检查特点:血尿酸升高,尿尿酸降低,24小时尿尿酸、尿酸排泄分数低于参考值下限。尿常规正常或轻度异常,血尿少见,蛋白尿常<1g/24h。肌酐及肾小球滤过率伴有不同程度的异常。超声多正常,ESRD患者肾脏可变小,皮髓质交界处或髓质囊肿可见,但诊断特异性不大。肾脏活检常见慢性间质性肾炎伴局灶性小管萎缩和间质纤维化,偶伴有淋巴细胞浸润,由于易被误诊为局灶性硬化性肾小球肾炎,所以一般不推荐采用肾脏活检的方法进行诊断。

鉴别诊断:1.首先排除常染色体显性遗传学多囊肾(根据家族史及肾脏超声检查不难排除);2.排除髓质囊性肾病(MCKD1)及FJHN2。MCKD1患者伴有痛风及血尿酸升高,但多数出现在CKD3期或以后。FJHN2与本病症状类似,但多在幼年发病且伴再生障碍性贫血及轻度高血钾和低血压;3.排除其他形式的遗传性肾小球肾炎,如Alport综合征、Fabry病等(可通过特征性的遗传方式、临床表现和家族史予以鉴别)。

确诊:通过筛查UMOD致病突变进行确诊。

治疗与预后

1.治疗

高尿酸血症及痛风的处理:急性期使用糖皮质激素及秋水仙碱,慎用非甾体类抗炎药(NSAIDs);慢性期使用别嘌醇,非布索坦(非布司他),苯溴马隆。

延缓肾功能进展的治疗:尚无明确有效的药物和措施,研究显示别嘌醇无预防作用,氯沙坦可协助降低尿酸但对CKD进展不清楚。

避免肾毒性因素及痛风诱因:应避免患者血容量减低、脱水,避免高蛋白及海鲜食物的大量摄入,避免使用肾毒性药物等。患者应至少每年监测1次肾功能及血尿酸水平,ESRD期患者应适当增加监测频率。

目前最有效的治疗手段是肾脏替代和肾移植。

2.预后

大部分患者在40-70岁进展至ESRD。

糖原累积症(Ia型)导致高尿酸血症

病例2:患者女,30岁,职员,主诉反复关节疼痛12年,痛风石3年。既往史,患者出生7个月时被发现“肝牌”肿大未明确诊断。月经史无特殊。家族史,父母为非近亲结婚,母亲尿酸umol/L左右,无痛风发作。查体,血压正常。肝脏肋下平脐,质中,脾脏、肾脏未触及。双下肢踝关节及足背凹陷性水肿。臀部、双侧大腿坠积性水肿。四肢可见多个大小不等黄色、痛风石。实验室检查,贫血、血尿、大便常规正常,血尿酸umol/L↑,24小时尿尿酸1.07mmol↓(2.4-5.9mmol),尿酸排泄分数6.7%↓(8%-10%),血乳酸11.8mmol/L↑(0.7-2.1mmol/L),甘油三酯7.95mmol/L↑,空腹血糖2.37mmol/L↓。超声检查:双大小未见异常,右肾结石,双肾尿酸盐结晶。遗传性检查后确诊为糖原累积症(GSD)Ia型。

GSD是什么?

GSD是一组常染色体相关的隐性遗传病,由于患者不能正常代谢糖原,导致糖原在组织内的大量沉积而致病。GSD分为多种类型及亚型,其中与尿酸代谢较为密切的是I型V型和VII型,其中以GSD-I型最为常见。

本病例中的患者为GSD-Ia型[葡萄糖-6磷酸酶(G6PC)的缺乏],估计发病率为1/20万。典型特征是痛风伴有高尿酸血症、高脂血症、高乳酸血症/乳酸酸中毒、低血糖“三高一低”的特点。

GSD-Ia的诊断

临床表现为痛风、低血糖、肝大、伴/不伴生长发育障碍、智力障碍。实验室检查出现典型的“三高一低”,即高尿酸血症、高乳酸血症、高脂血症(TG升高、TC升高)、低血糖(空腹)。

确诊:遗传筛查确定双等位基因致病性变异(主要方式),或肝脏活检提示肝脏G6PC功能缺陷。

治疗及预后

1.治疗

纠正低血糖:可以采用加餐的方式。另外常采用的一种方式为食用生玉米淀粉(肠道停留时间长),推荐剂量为1.7-2.5g/kg,儿童至青春期患者6小时1次,餐间或睡前服用,成人睡前服用。

对于生长发育受到影响的患者,应补充其他营养物质。

其他治疗措施:降尿酸(以抑制尿酸合成类药物为主),控制血脂,纠正酸中毒,预防肾石症等。

2.预后

饮食治疗可长期控制代谢紊乱,使得尿酸下降或恢复正常,但部分患者仍会早死于肾衰竭及肝癌。

文章小结

陈涛教授总结到,导致高尿酸血症的病因众多,大部分临床危害不大或仅为暂时性升高,相比于较容易被诊断的病因,起病隐匿、危害较大的少见病因应予以重视。

伴有家族性青少年高尿酸肾病1型或糖原累积症Ia型疾病的患者可因高尿酸血症、痛风作为首发临床表现就诊,及时有效的诊治有利于改善患者预后,但有时因无其他典型症状可导致漏诊、误诊。因此,对于儿童、青少年及女性高尿酸血症患者(尤其是伴有家族史者)这些高危群体,临床上应重点排查。

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