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纯合型家族性高胆固醇血症您需要了解的

家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体显性遗传病,分为纯合子(HoFH)与杂合子(HeFH)两种类型,纯合子患者典型临床表现是:血清胆固醇水平极度增高,多部位皮肤肌腱黄色瘤,眼角膜弓和过早发生冠心病,往往在青春期就可表现为心梗甚至猝死。虽然纯合子临床并不常见,但若不及时救治后果不堪设想。

01FH患者主要临床特征──血清胆固醇水平极度增高

FH患者的胆固醇水平奇高,但究竟高到什么程度呢?FH患者尤其是纯合子(HoFH)患者,这些患者往往比较不幸,同时遗传了两个分别来自父亲和母亲的缺陷基因,导致肝脏细胞表面低密度脂蛋白受体(LDLR)功能缺陷,血浆胆固醇清除受阻,导致血浆胆固醇水平奇高。我们曾经收治过一名患儿,年仅2岁,总胆固醇(TC)水平高达24.65mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平22.80mmol/L。

02胆固醇生理功能的两面性

胆固醇是人体不可缺少的重要物质,可以维持组织细胞的正常生理功能,它不仅参与形成细胞膜,而且是合成胆汁酸、维生素D以及甾体激素的原料。人体血清中TC浓度一般为3.1~5.6mmol/L之间,LDL-C浓度一般在3.2mmol/L以下均属正常,然而HoFH患者,TC浓度可高达20mmol/L以上。过多的胆固醇会沉积在血管内皮,尤其是氧化低密度脂蛋白胆固醇(ox-LDL-C)会引起血管炎症反应,导致血管内壁发生动脉粥样硬化,如果发生在心脏大血管,则会严重危及患者生命和生存质量(图1展示了血管动脉粥样硬化斑块形态)。

图1

03

皮肤黄色瘤是HoFH患者的

典型“体表标志”

皮肤黄色瘤是HoFH患者的典型“体表标志”,那么什么是黄色瘤?顾名思义,黄色瘤一般呈黄色,大多可触及肿块,位于皮肤表面或肌腱处,主要由胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂和大量充满脂质的泡沫巨噬细胞组成。皮肤黄色瘤部位一般在臀、肘、手指间及髌前区域。肌腱黄色瘤一般集中在跟腱和手指伸肌腱处。目前关于黄色瘤的成因尚不十分清楚,近代医学研究发现可能由于血液中胆固醇水平持续较高,多余的胆固醇在血运丰富质地柔软的皮肤组织沉积所致,并且可随着年龄增长日渐增大。图2分别展示了HoFH患者在儿童期及成年期皮肤黄色瘤的形态。部位一般在臀、腹股沟、肘膝关节处,如不加以干预会随年龄逐渐增大(如图2所示)。这个表型可以说是HoFH患者最显著最普遍的“标志”,虽然影响外观审美,但也不致命。最致命的莫过于心脏供血血管也长了“黄瘤”,这里的黄瘤指的是动脉粥样硬化性斑块,也是HoFH患者最大的隐患,因此患者应该每年做心血管检查,包括心电图,超声心动图和颈部动脉超声,每年至少化验三次血脂。

图2

值得一提的是:由于HoFH患者的皮肤黄色瘤,所以我们希望广大的皮肤科医生,若是见到因皮肤肌腱黄色瘤来就诊的患者,不防给他化验一下血脂哦。

04

HoFH患者典型临床特征之

“阿喀琉斯之踵”

“阿喀琉斯之踵”即跟腱增宽,由于患者胆固醇含量极度增加,并且缺乏有效的代谢途径,促使胆固醇积聚于间质间隙和组织巨噬细胞内,巨噬细胞吞噬了胆固醇后浸润肌腱和结缔组织,逐渐诱发脚踝关节的无痛性肿胀和膨大,形成结节性肿胀,类似于类风湿性关节炎,无发热和疼痛,超声和x线检查也没有任何骨骼改变,极个别个体也可出现跟腱发炎、肿胀、疼痛甚至断裂。跟腱增宽的FH患者其肌腱较容易断裂,因此,建议患者不要做过于剧烈的运动。

05

HoFH患者典型临床表现——“角膜弓”

角膜弓是指由于脂质沉积而在角膜周缘形成的不透明白色环,它的形成与患者的血脂水平紧密相关,其形成机制与冠状动脉硬化的病理过程相似。如果FH患者眼睛里面能看到这个“不透明白色环”,我们应该意识到,可能与遗传性高脂血症相关。

06

HoFH患者心血管病变特征

HoFH患者较早出现动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS),动脉和心血管超声可直观地显示AS、心脏瓣膜病变,还能进一步发现心脏和血管的功能改变,心肌核素显像能及时发现有无心肌缺血。

HoFH患者幼儿期即可观察到颈动脉内中膜厚度(intima-mediathickness,IMT)增厚。少年期出现主动脉及其分支广泛的AS斑块,可导致管腔狭窄。心脏超声可观察到,主动脉根部和升主动脉管壁厚度及狭窄程度。典型病例可出现冠状动脉开口处AS斑块,可见心脏瓣膜钙化、狭窄、关闭不全。冠状动脉血流显像可检测冠脉内的血流储备功能。

07

HoFH患者的治疗现状及福音

FH患者吃降脂药就可以避免得冠心病而英年早逝的命运吗?理论上讲,只要胆固醇降到一定程度,尤其是LDL-C水平降到3mmol/L以下(指南要求2.6mmol/L),患者就与正常人无异了,但不幸的是,我们临床中发现绝大多数的HoFH患者,由于LDLR功能缺陷,即使服用大剂量他汀,加上胆固醇吸收抑制剂依折麦布,再加上抗氧化药物的普罗补考等,其LDL-C降幅也只有30-40%,根本达不到临床标准。降脂新药PCSK9抑制剂—依洛尤单抗已在我国上市,可在他汀治疗的基础上,再降低HoFH患者LDL-C水平30%,中华慈善总会和安进公司已经负责捐赠给我国符合HoFH诊断的患者免费治疗两年,进而早期实现有药可医,让患者看到生存的希望!

王绿娅

博士研究生导师首都医科医院-北京市心肺血管疾病研究所动脉粥样硬化研究室研究员

医院知名专家

医院学术委员会委员

中国医科大学客座教授

遵义医科大学客座教授;

中国医师学会检验分会动脉硬化检验专家委员会副主任委员

中国生物化学与分子生物学学会脂蛋白专业委员会常务委员、副秘书长

国际血管健康学会委员

国家自然科学基金重大项目书面评议专家

北京市科委奖励办公室科研成果评审专家

北京市卫生系统高级专业技术职称评审专家

中国动脉硬化、心肺血管疾病、中华老年医学研究电子杂志、中国全科医学、现代生物医学进展等杂志编委

中华慈善总会瑞百安项目注册医师

主要研究方向:遗传性脂代谢异常与动脉粥样硬化发病机制。

目前主持5项在研课题:

国家自然科学基金项目《脂代谢中微效多基因协同作用致遗传性高胆固醇血症的机制研究》(编号:)。

中国心血管健康联盟心血管健康研究院项目:中国家族性高胆固醇血症门诊筛查(分中心负责人)。

安进医药研发(上海)有限公司“研究者发起的研究”项目:中国纯合子型家族性高胆固醇血症疾病负担经济学调查(与上海卫生发展研究中心共同负责)。

恒瑞医药公司国家一类新药PCSK9抑制剂临床试验《SHR治疗纯合子家族高胆固醇血症的有效性和安全性的单臂开放的临床研究》

信达生物医药公司国家一类新药PCSK9抑制剂临床试验《评估中国纯合子家族性高胆固醇血症受试者应用IBI疗效和安全性的Ⅱb/Ⅲ期无缝衔接临床研究》

吴月

华中科技大学同济医学院基础医学院在读博士

目前在北京医院完成毕业论文。

专业:生物化学与分子生物学,

研究方向:家族性高胆固醇血症基因组与代谢组学研究。

主持“进阶研究基金”一项:中国家族性高胆固醇血症权威科普平台的建立。

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